Cet hôtel historique a ouvert ses portes en 1906. Son nom est un surnom que la communauté hollandaise donnait à New York. Il se trouve à l'angle de Broadway et de la 42e Rue.

C'est un groupe d'investisseurs de Philadelphie qui fait démarrer la construction en 1903 pour John Jacob Astor. Les architectes sont Bruce Price et Marvin & Davis, qui le dessinent dans un style Beaux-Arts, proche du Néo-Renaissance. Un an plus tard le groupe fait faillite et laisse l'immeuble achevé, mais l'intérieur complètement vide à Astor. Ce dernier engage une autre entreprise, Trowbridge & Livingston pour finaliser son projet et compléter les aménagements.

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Il ouvre donc en 1906 et devient aussitôt un haut lieu de la ville. Il abrite 556 chambres, et des restaurants et bars luxueux sur les trois premiers niveaux. L'un des bars est particulièrement populaire : on le surnomme le 42nd Street Country Club et la légende veut qu'on y ait créé le Martini. Un(e) certain(e) Martini di Arma di Taggia mélangea du vermouth et du gin, et ce breuvage plut à John D. Rockefeller. Mais on a appris depuis que le milliardaire ne buvait pas d'alcool... L'origine du Martini reste indéterminée encore aujourd'hui : le fameux mélange aurait-il plutôt été baptisé Martini par une entreprise du même nom, qui se mit à le fabriquer. Ou bien le confond-on avec le Martinez, un autre cocktail originaire... de San Francisco ?

Le célèbre chanteur d'opéra Enrico Carus a vécu plusieurs années au Knickerbocker, jusqu'à sa mort en 1921. 

Vincent Astor prend la succession de son père, après que celui-ci trouve la mort sur le Titanic en 1912. Avec la crise économique de 1929, l'hôtel ferme.

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Astor décide de transformer le bâtiment en un immeuble de bureaux, plus rentable, avec des commerces en rez-de-chaussée. Puis de 1940 à 1959, il accueille le magazine Newsweek. Dans les années 80, il est nouveau transformé en lofts résidentiels cette fois. Puis de nouveau en bureaux est showrooms pour l'industrie du vêtement.

En 1980, il est inscrit au National Register of Historic Places.

L'immeuble connaît encore différents propriétaires. En 2006, le groupe Istithmar Hotels, de Dubaï, le rachète et annonce qu'il va en faire un hôtel 5 étoiles. Mais ils n'arrivent pas à faire face à l'engagement financier et le revendent en 2010. Il est finalement acheté en 2012 par FelCor Lodging Trust qui poursuit le projet hôtelier.

Il ouvre à nouveau ses portes en février 2015, avec 300 chambres, dont 27 suites et 4 suites grand luxe, un restaurant, un salon de thé et un grand bar en terrasse avec vue sur Times Square.